该仪器核心成像组件的工作照片，从左到右依次为成像镜头、鼠脑样本和金刚石刀具。

■本报记者 温才妃

鼠脑样本固定在仪器下方，右边是一个金刚石刀头，每次样本移动至刀口就会被刨掉薄薄一层，上面的显微镜立刻会拍摄一张样本横截面的照片。仪器在不停作业，鼠脑被切成1万片左右，每片是1微米的厚度，在冷冽的蓝光下，仿佛融入了蓝色海洋。

要搞清楚大脑的工作原理，大脑首先要被“看清”，才能“看懂”。这个位于武汉的脑图谱测绘与可视化共享平台，已被嵌入一个更高级的“大脑”——“基于形态与组学空间信息的细胞分型全脑测绘系统”。它在国家自然科学基金委员会重大科研仪器研制项目的资助下，2023年由中国科学院院士骆清铭团队成功研制出来。

此前5年，骆清铭很感激这笔经费的及时到来，那时他还在华中科技大学工作，这也是2019年华中科技大学有史以来单项经费额度最高的国家自然科学基金项目。“正是因为这个项目，把我之前的仪器开发与后续研究衔接了起来。”

心中的“遥感”

骆清铭学物理出身，在美国做博士后工作期间跟着导师做脑科学研究。如今，使用广泛的近红外成像技术，就是那时他的“作品”。

做完这些后，骆清铭明显感觉到人类对大脑的理解还非常粗浅，脑子里到底有多少神经元，860亿、1000亿、2000亿……科学界至今都没有一个统一的答案。

他特别想搞清一个基本问题——神经元在脑里是怎样连接的。神经元是神经的基本功能单元，它形似一棵树，不断接收信号、传输信号。然而，神经的连接却超乎很多人想象，可以从大脑延伸到脊髓，甚至更远。究竟其传输路径是怎样的，那时候没有一项技术能够看清楚。不仅如此，连测量工具也没有，他就只能自己造了。

这是一项令人心潮澎湃的挑战，和他在同一赛道的还有来自世界各地的科学家。在他之前，相关领域已有两种成熟的技术，分别是磁共振成像、电子显微镜。然而，它们都有不可避免的天然缺陷。

磁共振成像的分辨率不高，犹如“雾里看花”，能看到上万个神经元在一起，却只是一笔糊涂账。

电子显微镜只能看到局部，好比“盲人摸象”，就像架一座立交桥，只能看见立交桥的局部结构，却不知道通向哪里。

“我想要设计一款工具，既能看得清，又能看得全，就好比‘遥感’，既能看到中国的全貌，又能看到国内的任意一间房子。”骆清铭笃定地说。

2000年，当他把这个大胆的想法带到美国耶鲁大学神经科学家戈登·谢泼德办公室时，对方听了却倒吸一口凉气：“这件事非常有意义，但换作是我，没干出来恐怕就要被单位开除了。”

听到对方对难度的预判，骆清铭有些失落，但他还是决定坚持下去。他选择从鼠脑开始。小鼠与人类同属哺乳纲，在进化树上亲缘关系较近，约90%的基因与人类同源，研究小鼠脑图谱之于人脑图谱，就相当于通过“简化版”来探索“复杂版”。

花了整整10年时间，他终于开发出给生物组织拍“3D全身照”的尖端显微镜技术。这款名为MOST的三维显微镜尤其擅长捕捉大脑等器官的精细结构，甚至可以看清神经细胞的连接方式，实现了以亚微米分辨率连续获得小鼠全脑的图像。

“赌一把”

21世纪初，如何制造一种能看清神经元的设备，逐渐演变成基础研究领域的一场激烈竞争。

当时，骆清铭团队通过公开文献，获知美国一个团队也在做相似的研究。经过分析，他认为有超越的可能性。

美国团队中都是计算机背景的专家，提出的思路固然有创新性，但没有真正解决问题。骆清铭判断，打开局面的“钥匙”需要两把：一把是如何实现对完整鼠脑的染色与固定；一把是如何对整个被标记的鼠脑进行超薄切削，薄至每片1微米，连续切削240小时，并同时实现高分辨率成像。仪器的稳定性与可靠性是关键，而这正是他的擅长之处。“我决定‘赌一把’，看看谁能率先找到解决方案。”

并不是谁都敢率性而为，骆清铭在背后做了大量论证。

显微光学切片断层成像仪器的1.0版本，安装有一把金刚石刀。光照到被切削的脑组织薄片上，利用金刚石表面的高反射率，通过落射照明，实现了高质量的透射式成像。全过程就好比切冷冻的羊肉片。当中，需要把控好切的角度，否则“羊肉片”的表面就会起褶子，无法实现丝滑、均匀。

和美国团队的方案相比，骆清铭团队完美避免了“切羊肉起褶子”的短板，创新性地把成像与切割的耦合解开，不仅做到切得“丝滑”，还能边切边成像。

这正是骆清铭团队的最大创新之处，也是“基于形态与组学空间信息的细胞分型全脑测绘系统”的核心技术。

一做就是十年。最后，骆清铭抢先一步破解难题。“我很紧张，担心对方突然开窍，采用同样的方法提前做出来。”

2010年，相关论文在《科学》发表。这不仅是华中科技大学，也是国内仪器研究开发领域的首篇《科学》论文。

中国科学家开发出如此创新的技术，一度让竞争对手难以置信，甚至抨击该研究有“抄袭”的嫌疑。骆清铭相信，这项新技术的原创性经得起考验。2012年，这项研究还被评为2011年度中国科学十大进展。这次经历让骆清铭感慨万分：“做创新太不容易了。”

2013年5月，美国斯坦福大学教授托马斯·苏德霍夫造访华中科技大学，并参观了骆清铭的实验室，也对这项研究产生了浓厚兴趣。当年10月，托马斯·苏德霍夫获得了诺贝尔生理学或医学奖。

“绝不能让先进仪器躺在实验室里”

从2000年至2010年，花了十年时间，骆清铭团队发明了可以测绘神经元形态的仪器。而基于形态与组学空间信息的细胞分型全脑测绘系统的开发，是他们从2010年至2023年又花了十多年，把组学信息融入神经元空间形态的新尝试。

对于形态与组学空间信息的差别，骆清铭把它比作“电缆”和“光缆”，外形并无二致，但电缆传输的是电流，而光缆传输的则是光信号。

把神经元的走向想象成地图，有些从北京到了天津再走到码头就没路了，有些从北京经过几个城市到达了西藏；所走的路也各异，有的走的是铁路，有的走的是水路。大脑里就像是有很多家快递公司，只是它们的配送路线、运输方式一直是“黑箱”。

“把里头的组成搞清楚了，也就能搞清是哪家快递公司的货物，区分不同神经元的功能。”骆清铭说。就好比一批人管交通，一批人搞施工，分工不同信息也就不同，而区分神经元的目的是为了给细胞分型，让脑细胞不再是一团乱麻。

如今，人们再看经过染色的鼠脑图谱，可以清晰看到916个脑区，其中236个新发现的脑亚区揭示了未知的神经连接网络。

2013年，美国脑计划启动后，美方将鼠脑寄给骆清铭团队，成像后骆清铭团队将数据寄回给美方。

2021年，《自然》一期推出了17篇论文，有4篇涉及全脑范围的神经元形态结构测量数据，都是来自骆清铭团队。

二十年研究，骆清铭团队在脑图谱上确立了金标准。他们深信，相关应用绝不只是区区十年。

正如2019年骆清铭怀着激动的心情，获得重大科研仪器研制项目的资助，如今他最关心的是项目完成之后的后续支持。“进一步完善仪器开发，直至推广应用，甚至产业化，需要国家重视起来，绝不能让先进仪器躺在实验室里。我和团队已经言明绝不碰产业，术业有专攻，我们把产业化交给更专业的人士。”

《中国科学报》：你们已经绘制了小鼠的脑地图，什么时候轮到人的脑地图？为此，你们做了哪些准备？

骆清铭：构建人脑图谱的终极目标在于揭示其宏大而精密的网络结构与工作原理。然而，人脑较模式动物不仅成分更复杂、细胞类型更丰富、神经元形态更多样，细胞数量更是呈数量级增长，同时对分辨率与精度的要求却丝毫未减。这一矛盾使得从样本标记、全脑成像到海量数据处理的全流程技术体系面临空前挑战。

我们团队始终以推动全技术流程的研发与升级为导向，在前期完成小鼠介观脑联接图谱的基础上，目前正致力于发展面向灵长类的下一代技术。近期，我们与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心合作，成功获取并重建了猕猴前额叶皮层的2231个单神经元投射图谱，据此鉴定出32种投射模式定义的神经元亚型。相关成果已发表于《细胞》。

我们将继续坚定不移地推进这一重大研究方向。当前优先突破人脑局部脑区，逐步面向全脑覆盖。实现这一宏伟目标已不能依赖现有技术的简单扩展，而必须依靠革命性新方法与技术路径的突破。我们正在为此不断努力。

《中国科学报》：“基于形态与组学空间信息的细胞分型全脑测绘系统”对医学、脑机接口等领域有哪些促进？

骆清铭：该系统能够在全脑范围内获取神经元形态与空间位置信息，突破单细胞转录组和蛋白质组测量的精度瓶颈，实现空间组学信息在单细胞水平的解剖定位，并整合形态、空间分布、转录组及蛋白质组等多维数据，支撑全脑特定神经元的精准测绘与分型，为神经科学研究提供了全新工具。

该技术体系可拓展至医学研究领域，通过精确定义疾病相关的异常细胞类型与神经环路，为开发高靶向药物和发展干预策略提供支撑，推动神经疾病治疗迈向“细胞类型特异性”的精准医疗新时代。该系统所绘制的集成了细胞类型、连接与分子信息的脑连接图谱，将成为连接神经科学与临床应用的桥梁，并为脑机接口的精准定位、器件设计、神经解码与调控策略奠定关键数据基础，助力实现更自然、更精细的脑机交互。